Unbehandelt führen aggressive Lymphome innerhalb von wenigen Monaten zum Tod. Andererseits sind aggressive Lymphome sehr strahlen- und zytostatikasensibel und daher in den meisten Fällen langfristig heilbar.

Der ungünstige Spontanverlauf und die hohe Wahrscheinlichkeit einer Heilung berechtigen zu einer intensiven Therapie, bei der über einen begrenzten Zeitraum auch relevante klinische Nebenwirkungen in Kauf genommen werden müssen. Die Diagnose eines aggressiven Lymphoms stellt also grundsätzlich eine Indikation zur kurativ intentionierten Therapie dar.

Die notwendige Intensität einer solchen kurativen Therapiestrategie setzt die entsprechende Erfahrung von Ärzten und Pflegekräften voraus, aber auch die notwendigen Infrastrukturen, die die Bereitstellung aller notwendigen supportiven Maßnahmen jederzeit gewährleisten. Daraus folgt, dass aggressive Lymphome nur in speziell dafür ausgewiesenen onkologischen Zentren behandelt werden dürfen.

Das Konzept einer kurativen Therapiestrategie gilt für alle Patienten mit aggressiven Lymphomen, grundsätzlich also auch für ältere und sehr alte Patienten.

Zwar fällt bei diesen Patienten mit zunehmendem Alter die Rate an kompletten Remissionen, gleichzeitig steigt die Rezidivrate, und damit vermindern sich die Heilungschancen mit zunehmendem Alter signifikant. Die schlechtere Prognose der älteren Patienten ist zum Teil dadurch bedingt, dass mit zunehmendem Alter die Zahl der assoziierten Risikofaktoren nach dem International Prognostic Index Project (IPI) zunimmt; IPI-adaptiert sind die Unterschiede zwischen Patienten ≤ 60 Jahre und > 60 Jahre allerdings wesentlich geringer, dabei wirken sich diese Faktoren am stärksten erst jenseits des 75. Lebensjahres aus. Ein zweiter Faktor, der wesentlich für die schlechtere Prognose der älteren Patienten verantwortlich ist, sind die Nebenwirkungen der Chemotherapie, die mit zunehmendem Alter quantitativ und qualitativ zunehmen. Dabei ist nicht nur die Hämatotoxizität der bei aggressiven Lymphomen eingesetzten Polychemotherapie-Schemata bei älteren Patienten, insbesondere nach dem 75. Lebensjahr, erhöht; auch die verlangsamten Reparaturvorgänge der Häute und Schleimhäute sowie die verminderten Stressreserven tragen wesentlich zur schlechteren Verträglichkeit intensiver Polychemotherapien bei älteren Patienten bei.

Da aber auch bei DLBCL-Patienten über 80 Jahre das Lymphom die häufigste Todesursache ist, ist eine palliative Therapiestrategie nur bei solchen Patienten vertretbar, bei denen die initiale Evaluation einschließlich der Untersuchungen zum Ausschluss therapierelevanter Begleiterkrankungen (s. unten) eine konsequente Therapie für zu risikoreich erscheinen lässt. Allerdings sollte die endgültige Entscheidung über die Therapiefähigkeit eines Patienten erst nach einer sog. Vorphasetherapie (s. unten) erfolgen.

Grundsätzlich ist die größte Toxizität der Therapie während bzw. nach dem ersten Chemotherapiezyklus zu erwarten (sog. “First Cycle Effect”). Dabei korreliert das Ausmaß der Nebenwirkungen mit dem prätherapeutischen IPI-Score des Patienten und somit auch mit seiner Tumorlast.

Die früher weit verbreitete und auch heute immer noch anzutreffende Strategie, bei älteren Patienten bzw. Patienten in reduziertem Allgemeinzustand einen ersten Chemotherapiezyklus in verminderter Dosis zu geben (sog. “Senioren-CHOP”), kann daher zu einem Circulus vitiosus führen: da die Tumorlast nicht rasch vermindert wird, bessert sich der Allgemeinzustand des Patienten nur langsam, und selbst die reduzierte Chemotherapie führt zu Nebenwirkungen, die dann weitere Dosisreduktionen bzw. Therapieverzögerungen erzwingen und letztendlich in einer insuffizienten Therapie resultieren.

Statt primär eine reduzierte Chemotherapiedosis zu geben, sollten ältere Patienten und solche in schlechtem Allgemeinzustand und/oder einer großen Tumorlast eine einwöchige Vorphase-Therapie erhalten, bestehend aus

• einer täglichen Gabe von 100 mg Prednison (absolut);

 

• diese sollte fortgesetzt werden, bis sich der Allgemeinzustand des Patienten entscheidend gebessert hat (was je nach Tumorlast nach 3 bis 10 Tagen, im Mittel nach 7 Tagen der Fall ist)

• auf die zusätzliche Gabe von Vincristin (1 mg absolut) kann verzichtet werden

 

Diese „Vorphase“ führt zu einer wesentlichen Verbesserung des Allgemeinzustandes des Patienten, denen dann meist ein voll dosierter 1. Chemotherapiezyklus gegeben werden kann. In der NHL-B2-Studie sanken die Therapie-assoziierten Todesfälle nach dem ersten Kurs nach Einführung der Vorphase auf weniger als die Hälfte. Außerdem wurde nach Einführung der Vorphasetherapie bei mittlerweile mehr als 2000 älteren Patienten in den Studien der DSHNHL kein Tumorlyse-Syndrom mehr beobachtet.

Risikokonstellation nach dem IPI-Index und das Alter des Patienten sind die Hauptdeterminanten für die initiale Therapiestrategie, wobei die Altersgrenze für Hochdosis-Konzepte im Allgemeinen zwischen 60 und 65 Jahren festgesetzt wird. Der IPI unterscheidet sowohl bei den jüngeren als auch bei den älteren Patienten 4 Risikogruppen. Da differenzielle Therapiestrategien für 8 unterschiedliche Prognosegruppen jedoch klinisch kaum praktikabel sind, werden Patienten mit niedrigem und niedrig-intermediärem Risikoprofil entsprechend IPI als “Patienten mit guter Prognose“ und Patienten mit hoch-intermediärem und hohem Risiko als “Patienten mit schlechter Prognose“ zusammengefasst.

Große Tumormassen („Bulk“ oder „Bulky disease“) erwiesen sich in einer Analyse der Risikofaktoren in der MInT-Studie für die jüngere Patienten (18 - ≤60 Jahre) mit guter Prognose (aaIPI=0,1) in allen Stadien als starker unabhängiger prognostischer Faktor (p=0.004), obwohl Bulk im International Prognostic Index aufgrund fehlender Daten keine Berücksichtigung gefunden hatte. Da in der MInT-Studie Bulk-Größe je nach teilnehmendem Land unterschiedlich definiert worden war (>5cm, >7.5 cm, >10cm), war es möglich, eine Martingale-Residual-Analyse durchzuführen, um den optimalen cut-off-Punkt für die Definition eines Bulks zu bestimmen. Hinsichtlich des ereignisfreien Überlebens (EFS) lag dieser Wert bei 10 cm, hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS) bei 6 cm. Dabei ist zu bedenken, dass diese Werte beobachtet wurden bei Patienten, deren Bulk bestrahlt worden war; man muss also davon ausgehen, dass die Trennwerte ohne Bestrahlung noch niedriger liegen. Bei der Deutschen Studiengruppe für Hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome (DSHNHL) wird Bulk bis auf Weiteres als Tumormasse >7.5 cm definiert.

Wenn man bei jüngeren Patienten Bulk als Risikofaktor berücksichtigt,  lässt sich die Gruppe der jüngeren Patienten mit guter Prognose weiter unterteilen, und zwar in eine Untergruppe mit sehr guter Prognose („favourable“: aaIPI=0 ohne Bulk) und in eine Untergruppe mit weniger günstiger Prognose („less favourable“: alle aaIPI=1 und aaIPI=0 ohne Bulk. Die „favourable“ Subgruppe hatte in der MInT-Studie unter 6 Zyklen CHOP-21 mit Rituximab (6xR-CHOP-21) eine so gute Prognose (EFS >90%, OS fast 100%), dass man davon ausgehen muss, dass zumindest ein Teil dieser Patienten mit 6xR-CHOP-21 übertherapiert ist und es erstmals in der Geschichte der Therapie der aggressiven Lymphome gerechtfertigt erscheint, eine Reduktion der Therapie prospektiv zu prüfen. Dies geschieht derzeit in der FLYER-Studie der DSHNHL, wo bei jungen „favourable“ Patienten 6x-RCHOP-21 mit 4xR-CHOP-21+2R verglichen wird.

Auch bei älteren Patienten erwies sich ein Bulk >7.5 cm in der RICOVER-60-Studie als Risikofaktor, der jedoch unter Bestrahlung keine Signifikanz in der multivariablen Analyse erreichte. Im Gegensatz dazu entwickelte sich Bulk in der RICOVER-NoRTh-Studie, in der ältere Patienten wie in der RICOVER-60 Studie mit 6xR-CHOP14+2R, aber ohne Bestrahlung behandelt worden waren, als unabhängiger  Risikofaktor, was einmal mehr unter Bewies stellt, dass Bulk nicht nur bei jüngeren, sondern auch bei älteren Patienten bestrahlt werden sollte. Da ältere Patienten mit keinem anderen Risikofaktor als Alter >60 Jahre und ohne Bulk in der RICOVER-60 Studie mit 6xR-CHOP-14+2R ein 5-Jahresüberleben von fast 90% erreichten, dürfte es in dieser Subgruppe der älteren Patienten schwierig sein, die Therapieergebnisse zu verbessern, was im Gegensatz dazu bei allen anderen älteren Patienten noch dringend nötig ist.

Die obere Altersgrenze für kurativ intentionierte konventionelle Chemotherapien wird weniger durch das chronologische Alter als vielmehr durch die mit höherem Alter wahrscheinlichere Komorbidität bestimmt; dabei ergeben sich bei Patienten bis zu 70 Jahren nur selten Ausschlussgründe für eine kurative Therapiestrategie; Patienten über 70, und insbesondere über 75 Jahre bedürfen einer sorgfältigen Evaluation von vorbestehenden oder unter Therapie aufgetretenen Begleiterkrankungen. Nur ein Teil der Patienten >80 sind fit genug für eine anthrazyklinhaltige Therapie. Dasselbe gilt auch für jüngeren Patienten mit ausgeprägten Komorbiditäten. Da die Zahl solcher Patienten mit zunehmender Überalterung der Bevölkerung rapide zunimmt, stellen sie ein immer größer werdendes Patientenkollektiv der aggressiven B-Zell-Lymphome mit „unmet medical needs“ dar. Es ist daher eine große Herausforderung, auch für diese Patientengruppe Therapiestrategien zu entwickeln, die eine Lebensverlängerung mit hoher Lebensqualität bewirken.

Grundsätzlich sollte die Therapie aggressiver Lymphome im Rahmen von prospektiven Studien erfolgen.

 

 

 

Ältere Patienten

 

Mehr als die Hälfte aller Patienten mit aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen ist über 65 Jahre alt. Die Lebenserwartung eines 70 Jahre alt gewordenen Menschen beträgt heute etwa 15-20 Jahre. Der Anteil älterer Patienten an der Bevölkerung nimmt aufgrund der demographischen Situation (niedrige Geburtenrate, verlängerte Lebenserwartung) zu. Ältere Patienten machen heute schon mehr als ein Viertel der Gesamtbevölkerung aus.

 

Da aber die Prognose auch der älteren Patienten fast ausschließlich durch das Non-Hodgkin-Lym­phom bestimmt wird, muss auch für diese Patientengruppe grundsätzlich ein kuratives Therapieziel gelten.

 

Der Schnittpunkt, ab dem Patienten nach Protokollen für ältere Patienten behandelt werden, wird meistens zwischen 61 und 65 Jahren gelegt und wird im Allgemeinen durch die Altersgrenze definiert, die die jeweiligen Studiengruppen für besonders aggressive Therapieschemata und Hochdosistherapien mit autologer Stammzelltransplantation festlegen. Da genetische Voraussetzungen und der Lebensstil bei Patienten über 60 Jahre zu sehr deutlichen Unterschieden im biologischen Alter führen, sollten Therapieprotokolle sowohl für junge als auch ältere Patienten anstatt einer starren Trennung eine “Gleitzone” von ca. 5 Jahren (61-65) erlauben, die dem behandelnden Arzt die Entscheidung überlässt, ob er den jeweiligen Patienten therapeutisch der Gruppe der jungen oder älteren Patienten zuordnet.

 

Patienten > 60 Jahre haben eine schlech­tere Prognose als jüngere Patienten. Dabei sind die schlechteren Therapieergebnisse im Vergleich zu den jüngeren Patienten durch das Zusammenkommen mehrerer ungünstiger Faktoren bedingt: zum Teil werden ältere Patienten häufig anders, z.T. auch gar nicht behandelt (Vorbehalte der Therapeuten, therapeutischer Nihilismus), daneben sind Organkomplikationen und therapieassoziierte Todesfälle häufiger und außerdem gibt es relevante biologische Unterschiede zwischen den Lymphomen jüngerer und älterer Patienten. Solche Unterschiede sind bei Patienten mit AML häufig und seit Längerem bekannt (höhere Rate sog. Sekundärleukämien), bei aggressiven Lymphomen haben ältere Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose neben dem Alter häufiger zusätzliche mit schlechter Prognose assoziierte IPI-Faktoren als jüngere Patienten. Nicht zuletzt ändert sich mit zunehmendem Alter auch die Biologie der aggressiven Lymphome (mehr BCL-2 positive Fälle, mehr Lymphome vom aktivierten B-Zell-Typ).

 

 

 

Evaluation der Therapiefähigkeit älterer Patienten: Die obere Altersgrenze für Patienten mit aggressiven Lymphomen, bei denen ein kurativer Therapieansatz noch gerechtfertigt ist, ist nicht definiert. Aus Gründen der Sicherheit sollten Patienten >70 Jahre eine eingehende Abklärung aller vitalen Organfunktionen vor Therapie erhalten; zusätzlich sollten eine sorgfältige Anamnese und Erhebung des klinischen Befundes sicherstellen, dass die Patienten durch eine konsequente Chemotherapie nicht gefährdet werden. Wenn Patienten eine Herzinsuffizienz  >2 entsprechend der Einteilung der New York Heart Association haben oder eine kardiale Ejektionsfraktion <50%, oder eine FeV₁ <50% oder eine Diffusionskapazität <50%, so sollten diese Patienten nur in Ausnahmefällen R-CHOP erhalten. Wenn die Herzfunktion der einzige limitierende Faktor ist, kann man konventionelles durch liposomales Doxorubicin ersetzen, wobei dennoch nach jeweils 2 Zyklen die kardiale Funktion mittels Echokardographie überprüft werden sollte.

 

Die Schwere der Organdysfunktionen und ihre Häufigkeiten nehmen mit höherem Alter zu. Charlson zeigte als erster den Zusammenhang von Komorbidität und Überleben nach der Diagnose einer malignen Erkrankung auf, indem er nachwies, dass Komorbiditäten einen unabhängigen prognostischen Faktor für das Gesamtüberleben darstellen. Außerdem können die zur Behandlung der Komorbiditäten verordneten Medikamente mit der Verträglichkeit der Chemotherapie interferieren.

 

Mit funktionellen Skalen wie der Einteilung des Allgemeinzustandes („performance status“) nach ECOG werden häufig Risiken älterer Patienten unterschätzt oder gar nicht wahrgenommen, die nur durch Geriatrie-spezifische Fragebögen erfasst werden. Zu den nützliche Fragebögen, die auf einer Selbsteinschätzung durch den Patienten beruhen, gehören die Aktivitäten des täglichen Lebens („activities of daily living“ = ADL), die instrumentalen Aktivitäten des täglichen Lebens („instrumental activities of daily living“ = IADL) und einfache Tests wie z.B. die Abschätzung der Gehgeschwindigkeit und der „get-up-and-go“-Test. Komorbiditäten und ihre funktionellen Konsequenzen können mit der „cumulative illness rating scale“ (CIRS) quantifiziert werden. Allerdings ist die Erhebung eines kompletten geriatrischen Assessments (complete geriatric assessment = CGA) sehr zeitaufwändig und unter den Bedingungen einer normalen onkologischen Praxis in der heutigen Zeit kaum durchführbar. Der Stellenwert von Screening-Verfahren zur  Erkennung von Risiko-Patienten wie der „vulnerable elders survey“ = VES-13 ist schwer einzuschätzen, da er für onkologische Patienten noch nicht in einer prospektiven Studie geprüft wurde. Siegel et al. haben 3 Tests in einem Kollektiv älterer Patienten prospektiv evaluiert: den „timed up-and go“-Test, den Handschlag / Handgriff-Test und den Gang-und-Gleichgewichtstest nach Tinetti. Diese 3 Tests zusammen mit einem Patienten-Selbsteinschätzungsfragebogen wie von Hurria et al. vorgeschlagen sind in einer onkologischen Praxis gut durchführbar und sollten bei allen Patienten >75 Jahre sowie bei jüngeren Patienten mit offensichtlichen Problemen vor dem Beginn einer Therapie durchgeführt werden. Da das zugrundeliegende aggressive Lymphom viele Organfunktionen und den Allgemeinzustand des Patienten entscheidend beeinträchtigen kann, sollte Patienten mit eingeschränkten Organfunktionen eine Standard-Therapie-Strategie erst dann vorenthalten werden, wenn eine erneute Überprüfung nach dem Ende der Vorphasentherapie bestätigt, dass die funktionellen Einschränkungen andauern und von daher kaum durch das Lymphom als Grunderkrankung bedingt sein dürften.

 

Supportivmaßnahmen bei älteren Patienten: Ältere Patienten sollten sich während der gesamten Therapiedauer durch Sport und Krankengymnastik fit halten. R-CHOP darf älteren Patienten grundsätzlich nur in Kombination mit G-CSF gegeben werden. In einer randomisierten DSHNHL-Studie erwies sich dabei Peg-Filgrastim an Tag 4 des CHOP-Zyklus der Gabe am Tag 2 signifikant überlegen im Hinblick auf Verkürzung der Myelosuppression, Reduktion der Grad 3&4 Infektionen und der Vermeidung therapieassoziierter Todesfälle. In einem historischen Vergleich lagen Filgrastim und Lenograstim ab Tag 4 bis zur Erholung der Leukozyten zwischen beiden Pegfilgrastim-Regimen. In der DENSE-R-CHOP-14 Studie, in der durch 4 zusätzliche Rituximab-Gaben innerhalb der ersten 3 Behandlungswochen früh hohe Rituximab-Serumspiegel erreicht werden sollten, führten die höheren Rituximab-Serumspiegel bei den ersten 20 Patienten der DENSE-R-CHOP-14-Studie zu deutlich mehr Grad-3&4-Infektionen, die aber durch die Einführung einer obligaten CMV-Prophylaxe mit 4x400 mg/d Aciclovir und 2 Doppeldosen Cotrimoxazol als Prophylaxe gegen Pneumocystis jerovici jeweils Samstag und Sonntag beherrscht werden konnten. Diese Prophylaxe hat sich auch bei Standard-Schemata von Rituximab (d.h. 6-8x alle 2 bis 3 Wochen) bewährt und wird von der DSHNHL unbedingt empfohlen. Diese gut verträgliche und preiswerte Prophylaxe ist mittlerweile in allen DSHNHL-Studien obligat. Außerdem sollten Patienten eine antibiotische Prophylaxe mit Ciprofloxazin für die Dauer einer Leukozytopenie <1000/mm³.

 

Vitamin-D-Substitution: Nach Beginn der OPTIMAL>60 Studie zeigte eine retrospektive Analyse der RICOVER-Daten, dass niedrige Vitamin-D-Spiegel bei Patienten mit Rituximab, nicht aber bei Patienten ohne Rituximab mit einer schlechten Prognose assoziiert sind. Dies ist am ehesten darauf zurückzuführen, dass niedrige 25-OH-Vitamin-D-Spiegel (<8 ng/ml) die Aktivität natürlicher Killerzellen und die Antikörper-vermittelte zelluläre Zytotoxizität (ADCC) hemmen, den wichtigsten Wirkmechanismus von Rituximab. Da eine randomisierte Studie mit Vitamin-D-Substitution ethisch nicht vertretbar ist (sobald ein Vitamin-D-Mangel festgestellt wird, muss er behandelt werden!), erhalten alle Patienten im Rahmen eines Amendments der OPTIIMAL-Studie („OPTIMAL>60/DR.CHOP“) ab Patient 301 noch während der Vorphasentherapie eine rasche Vitamin-D-Substitution mit einem Zielspiegel von 65 ng/ml (Mitte des Normalbereichs für Vitamin D). Alle Patienten mit Vitamin-D-Substitution werden dann mit den ersten 250 Patienten der OPTIMAL>60 Studie verglichen, die keine Vitamin-D-Substitution erhalten hatten. Damit sollte sich dann die Frage beantworten lassen, ob niedrige Vitamin-D-Spiegel nicht nur ein negativer prognostischer Marker, sondern auch ein prädiktiver Marker für die Wirkung einer Vitamin-D-Substitution bei Rituximab-behandelten Patienten ist.

 

Therapiestrategie bei älteren Patienten: Die DSHNHL hat sich für 6xR-CHOP-14+2R als Standard für ältere Patienten mit aggressivem B-Zell-Lymphom entscheiden, weil die Zeit unter Chemotherapie mit 6xR-CHOP-14+2R mit etwas mehr als 10 Wochen weniger als halb so lange dauert wie mit 8xR-CHOP-14 (21 Wochen), was gerade bei älteren Patienten einen großen psychologischen Vorteil ausmacht. Außerdem erwarten wir weniger Langzeitnebenwirkungen in Form von anthrazyklinbedingten Herzinsuffizienzen und Sekundärneoplasien, da 6xR-COP-14 eben nur 75% der gesamten Chemotherapiedosis von 8xR-CHOP-21 ausmacht.

 

Mittlerweile hat die DSHNHL in mehreren Phase-II-Studien erkundet, wie 6xR-CHOP-21+2R weiter verbessert werden kann. Da eine weitere Intensivierung der Chemotherapie im Kollektiv der älteren Patienten kaum möglich ist, wurde versucht, Rituximab zu intensivieren. Weil die Rituximab-Serumspiegel auch bei 14-tägiger Gabe nur langsam ansteigen und kein Plateau erreichen, wurde in der DENSE-R-CHOP-14 Studie versucht, durch 4 zusätzliche Rituximab-Gaben innerhalb der ersten 3 Behandlungswochen früh hohe Rituximab-Serumspiegel zu erreichen. Dies gelang auch tatsächlich, allerdings führten die höheren Rituximab-Serumspiegel bei den ersten 20 Patienten der DENSE-R-CHOP-14-Studie zu deutlich mehr Grad-3&4-Infektionen, die aber durch die Einführung einer obligaten CMV-Prophylaxe mit 4x400 mg/d Aciclovir und 2 Doppeldosen Cotrimoxazol als Prophylaxe gegen Pneumocystis jerovici jeweils Samstag und Sonntag beherrscht werden konnten. Die höheren Rituximab-Serumspiegel führten in der DENSE-R-Studie zwar zu einer höheren Rate kompletter Remissionen bei Patienten mit IPI=3-5, nicht jedoch zu einer Verbesserung von PFS und OS.

 

Nachdem höhere Rituximab-Serumspiegel in der DENSE-R-CHOP-14 Studie zu höherer Toxizität, aber nicht zu besseren Ergebnissen geführt hatten, wurde in der SMARTE-R-CHOP-14 Studie versucht, mit der Standard-Anzahl von 8 Applikationen von Rituximab sowohl früh ausreichende Rituximab-Serumspiegel, vor allem jedoch eine längere Rituximab-Expositionszeit zu erreichen. Dazu wurde Rituximab zusammen mit 6xR-CHOP-14 an den Tagen -4, 0, 10, 29, 57, 99, 155, and 239 gegeben. Im Vergleich zur 2-wöchigen Rituximab-Applikation führte das SMARTE-R-CHOP-14 Schema zu höheren Rituximab-Spiegeln während der ersten 3 Wochen der Therapie, vor allem jedoch zu einer längeren Expositionszeit. Serumspiegel >25 mg/ml waren in SMARTE-R 90 Tage und >50 mg/ml 75 Tage länger zu beobachten (340 vs. 250 Tage, bzw. 280 vs. 205) als mit 8 2-wöchigen Applikationen in RICOVER-60. Die höheren Anfangsspiegel und die längeren Rituximab-Expositionszeiten führten bei älteren Patienten mit schlechter Prognose / hoher Tumorlast (IPI=3-5) nicht nur zu einer signifikanten Verbesserung der kompletten Remissionsraten, sondern auch zu einem besseren EFS, PFS und OS.

 

Die Ergebnisse der SMARTE-R-Studie legen nahe, dass die Rituximab-Expositionszeit in der RICOVER-Studie mit 8 Applikationen im 2-wöchigen Abstand zu kurz war. Die zu kurze Rituximab-Expositionszeit liefert auch eine Erklärung dafür, weshalb R-CHOP-14 in der französischen und der britischen Studie, die R-CHOP-14 und R-CHOP-21 verglichen, R-CHOP-14 R-CHOP-21 nicht überlegen war:

 

8xR-CHOP-21 kompensiert offenbar den Vorteil der besseren Chemotherapie (CHOP-14) durch die bessere Wirksamkeit einer längeren Rituximab-Expositionszeit (letzte Gabe von Rituximab beim dreiwöchigen Schema am Tag 148, beim zweiwöchigen am Tag 99).

 

Männliches Geschlecht ist ein unabhängiger signifikanter Risikofaktor bei älteren DLBCL Patienten, wenn sie mit Rituximab behandelt werden, nicht aber, wenn sie nur eine Chemotherapie ohne Rituximab erhalten. Eine Pharmakokinetik-Studie der DSHNHL konnte zeigen, dass dies an der günstigeren Rituximab-Pharmakokinetik älterer Frauen begründet liegt: ältere Frauen haben eine signifikant langsamere Rituximab-Clearance als ältere Männer, aber auch als junge Frauen und junge Männer, was zu höheren Serumspiegeln und längeren Rituximab-Expositionszeiten bei älteren Frauen im Vergleich zu den übrigen Patienten mit aggressiven B-Zell-Lymphomen führt. Um zu prüfen, ob eine Erhöhung der Rituximab-Dosis das relative Risiko älterer Männer verringern kann, erhielten ältere Männer in der SEXIE-R-CHOP-14-Studie 8 Zyklen 2-wöchiges Rituximab in einer Dosis von 500 mg/m², Frauen in der Standarddosis von 375 mg/m², jeweils in Kombination mit 6 Zyklen CHOP-14. Mit dieser Dosierung waren die Rituximab-Serumspiegel der Männer etwas höher und die Rituximab-Expositionszeit etwas länger als bei den Frauen, und tatsächlich eliminierte die höhere Rituximab-Dosierung das relative Risiko älterer Männer in einer Multivariat-Analyse von 1.4 auf 0.9 im EFS, von 1.6 auf 0.8 im PFS und von 1.4 auf 0.7 im OS.

 

Die Ergebnise der SEXIE-R-CHOP-14-Studie bestätigen nicht nur die Schlussfolgerungen der kinetischen Untersuchungen, dass Rituximab bei den meisten Patienten mit aggressivem B-Zell-Lymphom unterdosiert ist; sie beweisen auch erstmalig, dass mit höheren Rituximab-Dosierungen die Ergebnisse von Patienten mit ungünstiger Rituximab-Pharmakokinetik verbessert werden können. Diese Ergebnisse werfen auch einen Schatten auf die vermeintlich bessere Wirkung neuer CD20-Antikörper wie Ofatumumab und Obinutuzumab, die in den jeweiligen Zulassungsstudien höher dosiert und/oder öfter gegeben wurden als Rituximab.

 

In der Gesamtschau der DENSE-R-, SMARTE-R und SEXIE-R-CHOP-14 Studien erscheint eine ausreichende Rituximab-Expositionszeit ein für den Therapieerfolg wichtigerer Parameter zu sein als die Höhe der Rituximab-Serumspiegel. Dies wird indirekt auch durch eine österreichische Studie bestätigt, die Patienten mit DLBCL in Remission nach Immunochemotherapie in eine zweijährige Erhaltungstherapie vs. Beobachtung randomisierte: lediglich Männer mit ihrer schnelleren Rituximab-Clearance profitierten von der Erhaltungstherapie. Ob eine zweijährige Erhaltungstherapie wirklich nötig ist oder ob eine letzte Rituximabgabe wie in SMARTE-R-CHOP-14 an Tag 239 eine ausreichend lange Rituximab-Expositionszeit bewirkt muss offenbleiben; die Tatsache, dass ältere Frauen von der verlängerten Rituximab-Expositionszeit in SMARTE-R-CHOP-14 nur noch gering profitierten, spricht dafür, dass 2 Jahre Ritxuimab Erhaltungstherapie beim DLBCL nicht nötig sind.

 

 

 

Therapiestrategisch unterscheidet die DSHNL 3 Gruppen älterer Patienten mit aggressivem B-Zell-Lymphom:

 

                1. Ältere (61-80 Jahre) Patienten ohne weiteren Risikofaktor und ohne Bulk;

 

                2. alle übrigen Patienten dieser Altersgruppe

 

                3. sehr alte Patienten (<80 Jahre) und jüngere gebrechliche Patienten.

 

 

 

 

Ältere Patienten ohne weiteren Risikofaktor und ohne Bulk

 

Dieses Kollektiv entspricht praktisch dem Kollektiv von älteren Patienten, die die SWOG-Studiengruppe als „limited disease“ (Stadium I/II ohne Bulk, normale LDH) deklariert; diese Gruppe ist aber enger definiert und hat eine bessere Prognose als die älteren Patienten, die die GELA/LYSA als Patienten „ohne weiteren Risikofaktor“ bzw. (fälschlicherweise) ältere Patienten „mit aaIPI=0“ bezeichnet, da die Franzosen ältere Patienten mit Bulk nicht von diesem Kollektiv ausschließen.

 

Für ältere Patienten ohne weiteren IPI-Risikofaktor und ohne Bulk gibt es nur wenige prospektive Daten für eine Rituximab enthaltende Therapie. In der RICOVER-60-Studie waren die 3-Jahre-Raten dieser Patienten für EFS 81%, PFS 88% gegenüber 60%, 66% und 71% bei den übrigen („less favourable“) Patienten dieser Altersklasse.

 

Das „favourable“ Kollektiv konnte weder in der SMARTE-R- noch in der DENSE-R-Studie der DSHNHL seine Prognose im Vergleich zu RICOVER-60 verbessern, so dass es unwahrscheinlich wäre, dass diese „favourable“ Subgruppe der älteren Patienten von den in der OPTIMAL>60 Studie für das weitaus größere Kollektiv (ca. 1:4) der übrigen („less favourable“) älteren Patienten verfolgten Strategien profitiert. Da die Therapieergebnisse für die älteren „favourable“ Patienten bereits auf einem hohen Niveau sind, erwarten wir auch nicht, dass die Ergebnisse durch Ersatz des konventionellen durch das liposomale Vincristin wesentlich verbessert werden, so dass die Randomisierung in konventionelles vs. lipsomales Vincristin lediglich durchgeführt wird, um zu prüfen, ob es Unterschiede in der Toxizität zwischen dem konventionellen und liposomalen Vincristin gibt.

 

In OPTIMAL>60 wird versucht, durch eine größere Individualisierung der Therapie die Gesamtprognose der Gruppe der „favourable“ älteren Patienten zu verbessern. Davon ausgehend, dass einerseits Patienten mit einem negativen PET nach 4xR-CHOP-14 eine ausgezeichnete Prognose haben, andererseits Patienten mit einem positiven PET mit der in der RICOVER-60 verfolgten Strategie (6xR-CHOP-14+2R ohne Bestrahlung) nur unzureichend therapiert werden, sollen diese Patienten insgesamt 6xR-CHOP-14+2R erhalten mit einer zusätzlichen „involved-node“ Bestrahlung mit 36 Gy aller ursprünglich befallenen Lymphknoten und damit eine im Vergleich zur RICOVER-Studie für diese Patientengruppe intensivere Therapie erhalten.

 

 

 

 

Alle übrigen ältere Patienten (61-80 Jahre, IPI=1 mit Bulk, IPI=2-5)

 

Während die mediane relative Dosisintensität in  RICOVER-60 für Cyclophosphamid und Doxorubicin 98% (6 Zyklen R-CHOP-21) bzw. 96% (8 Zyklen) betrug, erhielten wegen Polyneuropathie 20% der Patienten im 6. und >33% im 8.Zyklus kein Vincristin mehr. Gerade bei älteren Patienten stellt die Vincristin-Polyneuropathie daher ein „unmet medical need“ dar. In der OPTIMAL>60 Studie erhalten alle Patienten dieser Gruppe 6 Zyklen R-CHOP-14 und werden in 1.4 mg/m² (max. 2 mg absolut) konventionelles oder 2.0 mg/m² (nicht „gedeckelt“) liposomales Vincristin randomisiert. In einem faktoriellen Design erfolgt eine zweite Randomisierung in 8 Applikationen Rituximab (375 mg/m²) in Kombination mit 6xCHOP-14 oder in 12 Applikationen eines zeitlich „optimierten“ Schemas, das sowohl Komponenten des DENSER-CHOP-14 als auch des SMARTE-R-CHOP-14 enthält. Eine Bestrahlung ursprünglicher Bulk-Befälle erfolgt nur, wenn diese im PET nach Abschluss der Immuno-Chemotherapie noch positiv sind. Diese Strategie wird engmaschig im historischen Vergleich mit den RICOVER-60 Daten geprüft, um auszuschließen, dass der PET-basierte Verzicht einer Strahlentherapie des Bulk zu einer Verschlechterung der Ergebnisse und damit zu einer Gefährdung der Patienten führt.

 

Andere Therapiestrategien, die bei dieser Gruppe von älteren Patienten derzeit geprüft werden, sind u.a. eine randomisierte Erhaltungstherapie mit Lenalidomid vs. Beobachtung nach 6-8 Zyklen R-CHOP-21(REMARC-Studie der GELY/LYSA), eine randomisierte Konsolidierung mit Zevalin vs. Beobachtung (ZEST-Studie der HOVON-Gruppe), ein randomisierter Vergleich von R-CHOP-21 vs. R-CHOP-21+Revlimid bei DLBCL vom ABC-Typ (gemeinsame Studie der italienischen FIL und der Mayo-Klinik) sowie ein Vergleich von Rituximab 375 mg/m² mit Obinutuzumab 1000 mg (GOYA-Studie von Roche).

 

 

 

 

Sehr alte Patienten

 

Mit der höheren Lebenserwartung alter Patienten in den westlichen Ländern ist dies das Patientenkollektiv mit aggressiven B-Zell-Lymphomen, das am schnellsten wächst. Es gibt nur wenige Studien über Patienten >80 Jahre (3) und bisher nur eine prospektive Therapiestudie für Patienten >80 Jahre. In dieser GELA-Studie erhielten 150 Patienten >80 Jahre (Median: 83 Jahre) ein Dosis-reduziertes CHOP-Schema mit Rituximab. Die mittlere Überlebenszeit betrug 29 Monate und das Gesamtübereben nach 2 Jahren 59%. Trotz der ca. 50%-gien Dosisreduktionen gab es 8% Therapie-assoziierte Todesfälle,  die meisten nach dem ersten Kurs, und die Autoren glauben, dass diese Rate durch Einführung einer Vorphasentherapie noch deutlich gesenkt werden könnte. Die Interpretation dieser Studie ist schwierig, denn die eingeschlossenen Patienten stellen eine Selektion dar und repräsentieren nicht die typischen „Octogenarier“ mit DLBCL, wie wir sie aus unserer täglichen Praxis kennen. Dennoch überraschen die vergleichsweise hohe Hämatotoxizität und Therapie-assoziierte Mortalität trotz ausgeprägter Dosisreduktion; und ausgehend von den Erfahrungen der SMARTE-R- und SEXIE-R-CHOP-14-Studien der DSHNHL kann man davon ausgehen, dass man nicht nur durch eine Vorphasentherapie, sondern auch durch eine Rituximab-Applikation über einen längeren Zeitraum bzw. durch eine höhere Rituximab-Dosierung die Ergebniss von „R-miniCHOP“ deutlich verbessern können sollte, ohne die Nebenwirkungen zu erhöhen. Da aber das „R-miniCHOP“ die einzige prospektive Therapiestudie für diese Altersgruppe ist, muss es bis auf Weiteres als Standardtherapie für diese Altersgruppe gelten. 

 

 

 

 

Gebrechliche (“frail”) Patienten

 

Es gibt keine allgemein anerkannte Definition von „frail“ oder gebrechlich. Dennoch ist es wichtig, den Patienten mit einem „gebrechlichen Phänotyp“ zu erkennen, weil diese Patienten Kandidaten für einen palliativen Therapieansatz sind. Als Kriterien für Gebrechlichkeit wurden vorgeschlagen: Alter >85 Jahre, Hilfsbedürftigkeit bei der Ausübung der Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL), körperliche und psychische Ermattung („exhaustion“), langsames Gehen, schwacher Handgriff, ungewollter Gewichtsverlust und verminderte physische Aktivität. So definierte gebrechliche Patienten erleiden häufigere und schwerere Therapienebenwirkungen und haben eine kürzere Überlebenszeit.

 

Es gibt nur sehr wenige Studien über gebrechliche Patienten mit aggressiven Lymphomen, und nur ganz wenige prospektive Studien. Eine dieser prospektiven Studien bei gebrechlichen Patienten wurde von der italienischen FIL-Arbeitsgruppe durchgeführt. In dieser Studie erhielten 100 Patienten über 70 Jahre, die die Definition von „frail“ oder „gebrechlich“ nach Balducci erfüllten, entsprechend dem Ergebnis eines modifizierten CGA und abhängig von ihren Komorbiditäten und Fähigkeiten entsprechend ADL und IADL reduzierte Dosen eines oder mehrerer Zytostatika des CHOP-Schemas in Kombination mit Rituximab. Die Patienten wurden entsprechend dem GGA-Ergebnis in „fit“, „unfit“ und „gebrechlich“ eingeteilt. Die Nebenwirkungen waren gering und die komplette Remissionsrate betrug 81%, mit nur 14% Neutropenien vom Grad 4.  Das Überleben nach  5 Jahren betrug 60%. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass CGA-basierte Dosisanpassungen zu akzeptablen Nebenwirkungen und sehr guten Therapieerfolgen und letztlich höheren Heilungsraten bei Patienten mit DLBCL führen.

 

Die DSHNHL bietet für Patienten >80 Jahre und gebrechliche Patienten (CIRS >6) die „BRENDA“-Studie an, in der Bendamustin mit Rituximab alle 3 Wochen gegeben wird.

 

Die italienische FIL-Gruppe hat ein ähnliches Design wie die BRENDA-Studie, allerdings wird in der italienischen Studie Bendamustin statt alle 3 alle 4 Wochen gegeben. Die Nordic Lymphoma Studiengruppe randomisiert in ihrer „MINORITY“-Studie Patienten in eine Kombination aus 4xminiCHOP plus 8 Rituximab vs. 8 Obinutuzumab. Die britische NCRI-Studiengruppe vergleicht in der „ICNA“-Studie randomisiert R-GCVP (Gemcitabin, Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison) gegen R-GCVP plus Inotuzumab-Ozagamicin, einem CD22-Immuntoxin.

 

 

 

 

Junge Patienten mit guter Prognose

 

Für diese Patientengruppe hat die MInT-Studie mit 6xR-CHOP-21 plus Bestrahlung des ursprünglichen Bulk die gegenwärtigen Standards definiert. Die MInT-Studie betätigte zwar die Überlegenheit von CHOEP über CHOP, was kurz vor Beginn der MInT-Studie erstmals in der NHL-B1-Studie gezeigt worden war, wies aber ebenfalls nach, dass die Unterschiede zwischen CHOP und CHOEP verschwinden, sobald beide Regime mit Rituximab kombiniert werden.

 

Bulk war ein signifikanter Risikofaktor in der MInT-Studie, der es erlaubte, die jungen Patienten mit guter Prognose in 2 Untergruppen weiter zu unterteilen: einmal in Patienten ohne Risikofaktor entsprechend aaIPI und ohne Bulk („favourable“ Untergruppe: Stadium I+II ohne Bulk oder aaIPI-Risikofaktor) und eine „unfavourable“ Untergruppe (alle aaIPI=1 und aaIPI=0 mit Bulk).

 

Junge Patienten mit guter Prognose, „favourable“: Die „favourable“ Subgruppe hat ein EFS von >90% und ein Gesamtüberleben von nahe 100%. Diese Zahlen legen nahe, dass zumindest ein Teil der jungen “favourable“ Patienten mit 6xR-CHOP-21 übertherapiert ist. Daher werden diese „favourable“ Patienten in der FLYER-Studie randomisiert in den MInT-Standard von 6xR-CHOP-21 oder 4xR-CHOP-21+2R. Eine geplante Sicherheitsanalyse nach 400 Patienten ergab, dass die Studie sicher ist auch für Patienten, die den CHOP-Zyklus-reduzierten experimentellen Arm erhalten. Da es sich bei der FLYER-Studie um eine „non-inferiority“-Studie handelt, wird man erst nach 600 Patienten statistisch solide zeigen können, dass 4xR-CHOP-21+2R 6xR-CHOP-21 bei dieser Patientengruppe therapeutisch ebenbürtig ist.

 

 

 

Junge Patienten mit ungünstigem Risikoprofil, „unfavourable“:  

Die „unfavourable“ Subgruppe hat zwar ein Gesamtüberleben von >90%, allerdings liegt das ereignisfreie Überleben nach 5 Jahren bei nur ca. 75%, das heißt, dass ungefähr ein Viertel dieser Patienten eine Salvagetherapie benötigt, was in dieser Altersgruppe im Allgemeinen eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation mit all ihren akuten und langfristigen Nebenwirkungen, insbesondere ein erhöhtes Risiko für Sekundärneoplasien mit einschließt. Es muss daher das Ziel sein, das EFS dieser Patienten zu verbessern.

 

In Absprache mit der französischen Studiengruppe GELA wurden zwei Studien entworfen: die LNH03-2B der GELA und die UNFOLDER-Studie der DSHNHL. LNH03-2B verglich 8xR-CHOP-21 mit dem ACVBP-14-Programm, einer Modifikation von CHOP-14 mit Dosiseskalation plus zusätzlicher Zytostatika (Bleomycin) gefolgt von einer Konsolidierung mit Hochdosis-Methotrexat, Ifosfamid und Hochdosis-Cytosinarabinosid. Dieses aggressive und nebenwirkungsreiche Programm erwies sich als signifikant besser als 8xR-CHOP-21 im Hinblick auf alle Therapieerfolgsparameter einschließlich Gesamtüberleben. Allerdings waren die Nebenwirkungen von R-ACVBP signifikant und klinisch relevant höher als mit 8xR-CHOP-21.

 

Interessant ist ein Vergleich der Ergebnisse der LNH03-2B-Studie mit den Ergebnissen der Patientin mit aaIPI=1 in der MInT-Studie. Dabei zeigt sich, dass 8xR-CHOP-21 in der französischen Studie erheblich schlechter war als 6xR-CHOP-21 in der MInT-Studie; in der Tat erscheint 6xR-CHOP-21 in der MInT-Studie ebenso gut zu sein wie R-ACVBP in der französischen Studie. Dies lässt sich nur damit erklären, dass in der GELA-Studie ebenso wie in allen anderen GELA-Studien mit Rituximab auf die Strahlentherapie verzichtet wurde, in der MInT-Studie Bulk und extralymphatische Befälle bestrahlt wurden.

 

 

 

Die UNFOLDER-Studie randomisierte junge Patienten mit aaIPI=1 und aaIPI=0 mit Bulk in den MInT-Standard von 6xR-CHOP-21 oder 6xR-CHOP-14. Patienten mit Bulk oder Extranodalbefälle erhielten eine zweite Randomisierung in Strahlentherapie (39.6 Gy) der entsprechenden Befälle oder Beobachtung. Eine geplante Zwischenanalyse der UNFOLDER-Studie mit 285 Patienten mit Bulk und/oder E-Befall zeigte einen hochsignifikanten Vorteil der Patienten, die in die Arme mit Bestrahlung randomisiert worden waren. Das Signifikanzniveau (p=0.004) lag noch über dem Abbruchkriterium (p=0.008), so dass beide Arme ohne Strahlentherapie geschlossen werden mussten. Die Studie wird mit den beiden Armen 6xR-CHOP-21 vs. 6xR-CHOP-14 fortgesetzt, wobei jetzt alle Patienten mit Bulk und/oder extralymphatischem Befall eine Bestrahlung dieser Regionen erhalten.

 

 

 

 

Junge Patienten mit ungünstiger Prognose (aaIPI=2,3)

 

Der erste formale Nachweis, dass junge Patienten mit ungünstiger Prognose ebenso wie ältere und jüngere Patienten mit guter Prognose von Rituximab profitieren, gelang in der Mega-CHOEP-Studie der DSHNHL. In dieser Studie waren Patienten ursprünglich nicht nur in 8xCHOEP-14 vs. Mega-CHOEP (1 Zyklus mäßig dosiseskaliertes CHOEP, gefolgt von 3 Zyklen maximal dosiseskaliertem Mega-CHOEP, jeweils mit autologer Stammzelltransplantation) randomisiert worden, sondern auch in einem 2x2 faktoriellen Design in alleinige Chemotherapie vs. zusätzliches Rituximab. Als die Ergebnisse der MInT-Studie, die bei jungen Patienten mit aaIPI=0,1 einen hochsignifikanten Vorteil für die Hinzunahme von Rituximab gezeigt hatte, vorlagen, wurden die beiden Arme der Mega-CHOEP-Studie ohne Rituximab geschlossen. Bis dato hatten nur 31 Patienten kein Rituximab erhalten; dennoch zeigte der Vergleich dieser 31 Patienten ohne Rituximab mit den 262 Patienten, die in der gesamten Mega-CHOEP-Studie Rituximab erhalten hatten, einen hochsignifikanten Vorteil für de Immunochemotherapie, d.h. ein um fast 30% verbessertes EFS  nach drei Jahren.

 

Eine geplante Interim-Analyse der in der Mega-CHOEP-Studie mit Rituximab behandelten Patienten zeigte, dass der aggressive R-Mega-CHOEP-Ansatz mit dreimaliger Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation deutlich toxischer, aber keines falls wirksamer war als 8 Zyklen R-CHOEP-14; Patienten mit aaIPI=2 hatten sogar ein signifikant besseres 3-Jahre-Überleben mit 8xR-CHOEP-14 verglichen mit R-Mega-CHOEP Die Studie wurde daher vorzeitig beendet. Zu einem ähnlichen Ergebnisse wie die R-Mega-CHOEP-Studie kam auch eine bisher nur in Abstract-Form publizierte Studie der französischen Studiengruppe GOELAMS , die R-CHOP-14 mit 4 Zyklen einer intensivierten R-CHOP-Variante gefolgt von Hochdosis-BEAM mit anschließender autologer Stammzelltransplantation randomisiert bei jungen Patienten verglich: es zeigte sich kein Vorteil für den Hochdosis-Ansatz mit autologer Stammzelltransplantation im Vergleich zu R-CHOP-14, auch nicht bei den Patienten mit aaIPI=2,3. Eine ebenfalls bisher nur in Abstract-Form publizierte italienische Studie verglich in einem 2x2 faktoriellen Design Dosis-eskaliertes R-Mega-CHOP-14 (ohne Stammzellsupport) mit R-CHOP-14 und in einer 2. Randomisierung Design Fortsetzung der konventionellen Therapie über 4 weitere Zyklen oder eine Konsolidierung der Patienten, die auf 4 Zyklen R-CHOP-14 oder R-Mega-CHOP-14 angesprochen hatten, mit MAD (Mitoxanthrone, hochdosiertes Cytosinarabinosid, Dexamethason) gefolgt von Hochdosis-BEAM und autologer Stammzelltransplantation. Im Gegensatz zur Mega-CHOEP-Studie beobachteten die Italiener einen signifikanten Vorteil für das Hochdosiskonzept im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben; allerdings zeigte sich kein Unterschied im Gesamtüberleben, so dass auch die italienischen Autoren zu dem Schluss kommen, dass eine primäre Hochdosistherapie für junge Patienten mit schlechter Prognose nicht gerechtfertigt ist.

 

Zu ähnlichen Ergebnissen wie die italienische Studie kommt die nach der Mega-CHOEP-Studie zweite Studie aus der Rituximab-Ära, die als Full-Paper publiziert wurde: in dieser amerikanischen Intergroup-Studie wurden Patienten, die nach 5xR-CHOP-21 eine partielle oder komplette Remission erhalten hatten, randomisiert in 3 weitere Zyklen R-CHOP-21 oder Hochdosis-BEAM und autologe Stammzelltransplantation. Es fand sich ein signifikanter Vorteil für den Hochdosis-Ansatz in Bezug auf das progressionsfreie, jedoch kein Unterschied im Gesamtüberleben. Aus Gründen des Studiendesigns und der Durchführung ist diese amerikanische Studie nur schwer zu interpretieren; so hatte z.B. das erste Drittel der in dieser Studie behandelten Patienten kein Rituximab erhalten. Die einzige Botschaft, die man dieser Studie entnehmen sollte, ist dem Umstand zu verdanken, dass sie die erste ist, die R-CHOP-21 bei jungen Hochrisiko-Patienten prospektiv geprüft hat.  Dabei waren die Ergebnisse von 8xR-CHOP-21 inakzeptabel schlecht im Vergleich z. B. zu 8xR-CHOEP-14 in der Mega-CHOEP-Studie oder R-CHOP-14/R-Mega-CHOP-14 in der italienischen Studie. Zwar sehen die Kurven auf den ersten Blick nicht schlecht aus; man darf aber nicht vergessen, dass hier nur die Patienten gezeigt werden, die nach 5xR-CHOP-21 eine partielle oder komplette Remission erreicht hatten; mit den wahrscheinlich rund 20% Patienten, die keine Remission erreicht haben, sähen die Kurven sowohl des Hochdosis-Ansatzes als auch für 8xR-CHOP-21 wesentlich schlechter aus.

 

Zusammenfassend kann man feststellen, dass die besten Ergebnisse bei jungen Hochrisikopatienten mit 8xR-CHOEP-14 erreicht wurden. Dabei sind die Ergebnisse der Patienten mit aaIPI=2 (mit intermediär-hohem Risiko) mit einem Überleben von 90% nach 3 Jahren so ausgezeichnet, dass man dieser Gruppe nur noch schwerlich eine schlechte Prognose zuordnen darf; vielmehr dürfte es schwer sein, die Ergebnisse der Patienten mit aaIPI=2 in randomisierten Studien weiter zu verbessern.

 

Nach dem gegenwärtigen Stand der Dinge erscheint die Beantwortung folgender Fragen hinsichtlich der Therapie junger Hochrisiko-Patienten vordringlich: 1. Ist R-CHOEP-14 besser als R-CHOP-14; 2. Sind 8 Zyklen R-CHOEP-14 besser als 6? Hinsichtlich der ersten Frage ergab eine matched-pair-Analyse der in der deutschen Mega-CHOEP mit 8xR-CHOEP-14 behandelten Patienten mit den in der italienischen Studie behandelten Patienten, dass die Ergebnisse der Patienten mit R-CHOEP-14 besser waren als die nach R-CHOP-14, wobei allerdings die Interpretation dieses Vergleichs dadurch erschwert wird, dass die italienischen Patienten häufiger einen Knochenmarkbefall hatten und seltener eine Strahlentherapie erhalten hatten. Für eine Überlegenheit von R-CHOEP-14 über R-CHOP-14 bei dieser Patientengruppe spricht aber auch eine dänische Registerstudie, die ebenfalls bessere Ergebnisse mit R-CHOEP-14 beobachtet hatte.

 

Angesichts einer wahren Flut von neuen und vielversprechenden Medikamenten sollten junge Patienten mit aaIPI=3, ggfls. auch mit aaIPI=2 nur innerhalb prospektiver (und möglichst) randomisierter Studien behandelt werden. Zu den vielversprechenden Medikamenten zählen unter anderen der Bruton-Thyrosin-Kinase-Inhibitor Ibrutinib, der bevorzugt beim ABC-Subtyp der DLBCL, sowie der BCL2-Inhibitor ABT199, der bei den DLBCL vom GC-Typ  besser wirksam sein soll.