Janssen-Cilag-Studie [EudraCT Number: 2013-000959-40; Sponsor Protocol Number: PCI-32765DBL3001] mit Ibrutinib in der Primärtherapie diffus-großzelliger B-Zell-Lymphome (DLBCL): Warum die DSHNHL diese Studie für unethisch hält

 

In letzter Zeit bekommt die DSHNHL-Zentrale viele Anfragen, warum die DSHNHL sich nicht an der o.g. Studie beteiligt. Der wichtigste Grund hierfür ist der Kontrollarm mit 6 Zyklen R-CHOP-21. Da die Studie nur Patienten mit dem Non-GC-Typ von DLBCL aufnimmt, heißt das, dass vorwiegend junge Hochrisiko-Patienten und ältere Patienten aufgenommen werden. Für beide Gruppen halten wir 6 x R-CHOP-21 für inakzeptabel, und zwar aus folgenden Gründen:

Für jüngere Hochrisiko-Patienten gibt es bisher nur 1 Studie, die R-CHOP-21 prospektiv geprüft hat, das ist die amerikanische Studie, die 8xR-CHOP-21 mit 5xR-CHOP-21 plus BEAM gefolgt von autologer Stammzelltransplantation verglichen hat 1. Dabei wird in der Veröffentlichung im New England Journal gezeigt, dass die Patienten mit 8xR-CHOP-21 ein 3-Jahre-progressionsfreies Überleben (PFS) von 54% haben, was auf den ersten Blick gar nicht so schlecht aussieht. Dabei darf man aber nicht vergessen, dass in dem gesamten Paper nur die Ergebnisse von den Patienten gezeigt werden, die eine Remission erreicht haben. Patienten mit „minor response“, „stable disease“ und „progressing disease“ werden nicht gezeigt. Daher muss man (auch unter Berücksichtigung der Tatsache, dass ca. ein Drittel der Patienten kein Rituximab erhalten hatten) davon ausgehen, dass das tatsächliche PFS nach 3 Jahren <40% beträgt. Wenn das PFS von 8 Zyklen R-CHOP-21 so niedrig ist, wird es mit 6 Zyklen R-CHOP-21 (für die es keine prospektiven Daten für diese Patientengruppe gibt) wohl kaum besser sein. Dagegen betrug das PFS nach 3 Jahren in der Mega-CHOEP-Studie nach 8 Zyklen R-CHOEP-14 73.7% 2, war also sicher 30% besser als nach 8 Zyklen 21.

 

Für ältere Patienten gibt es bisher ebenfalls keine prospektiven Daten für 6 Zyklen R-CHOP-21. Daher wird in den neuen ESMO-Guidelines für ältere Patienten eine Therapie mit 6xR-CHOP-14 plus 2 R oder 8xR-CHOP-21 empfohlen, für 6xR-CHOP-21 gibt es ausdrücklich keine Empfehlung.

 

Die Strategie der Firma ist klar: hier wurde ein möglichst schwacher Vergleichsarm gewählt, um die Wahrscheinlichkeit zu erhöhen, dass der Arm mit „mindestens 6xR-CHOP-21“ plus Ibrutinib eine größere Chance hat, zu einer Verbesserung zu führen. Dabei ist es dann schon nebensächlich, dass die Einteilung in GC- und Nicht-GC-Patienten durch Immunhistochemie nach dem Hans-Klassifikator erfolgt, der sich auch in einer jüngeren Studie aus England als unbrauchbar für diese Unterteilung erwiesen hat 3. Bessere Methoden der Zuordnung der Ursprungszelle (cell of origin = COO) aus Paraffinmaterial, wie z.B. das „Nanostring“-Verfahren 4 kommen nicht zum Einsatz, obwohl bei dieser Entscheidung finanzielle Erwägungen bei der Finanzkraft von Janssen-Cilag nicht ausschlaggebend gewesen sein dürften.

 

Wir haben unsere Bedenken, die von anderen Studiengruppen wie der italienschen FIL-, der französischen GELA/LYSA- und der britischen NCRI geteilt werden, und die deshalb eine Teilnahme an der Studie ebenfalls abgelehnt haben, Janssen-Cilag in mehreren Gesprächen zu vermitteln versucht. Aber Janssen-Cilag wischte unsere Bedenken mit einer einmaligen Mischung aus Ignoranz und Arroganz vom Tisch.

 

Zusammengefasst müssen wir daher aus ethischen Gründen Patienten und Ärzten an einer Teilnahme an der o.g. Janssen-Cilag-Studie ausdrücklich abraten.

 

Michael Pfreundschuh

 

 

Referenzen:

  1. Stiff PJ, Unger JM, Cook JR et al. Autologous transplantation as consolidation for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 2013; 369:1681-90.
  2. Schmitz N, Nickelsen M, Ziepert M et al. Conventional chemotherapy (CHOEP-14) with rituximab or high-dose chemotherapy (MegaCHOEP) with rituximab for young, high-risk patients with aggressive B-cell lymphoma: an open-label, randomised, phase 3 trial (DSHNHL 2002-1). Lancet Oncol 2012; 13:1250-9.
  3. Coutinho R, Clear AJ, Owen A et al. Poor concordance among nine immunohistochemistry classifiers of cell-of-origin for diffuse large B-cell lymphoma: implications for therapeutic strategies. Clin Cancer Res 2013; 19:6686-95.
  4. Scott DW, Wright GW, Williams PM et al. Determining cell-of-origin subtypes of diffuse large B-cell lymphoma using gene expression in formalin-fixed paraffin-embedded tissue. Blood 2014; 123:1214-7.